肺癌是全球第二常见的恶性肿瘤，也是死亡率最高的恶性肿瘤。在所有亚型中，肺腺癌最常见。软脑膜转移（LM）较为罕见，其特征是预后不良，不治疗的情况下，总生存期通常为4-6周。一些患者通过合适的治疗，生存期可延长至4-6个月。最近批准了第三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI），如奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼，为第一代和第二代TKI耐药后发生LM的非小细胞肺癌（NSCLC）患者提供了有希望的治疗选择。这些第三代TKI表现出较强的血脑屏障（BBB）穿透能力，为这种具有挑战性的疾病的管理开辟了新的途径。本文报道了一例48岁的中国男性，诊断为晚期NSCLC，携带表皮生长因子受体（EGFR）突变。肺叶切除术和吉非替尼术后辅助治疗后，根据神经系统症状、脑脊液细胞学分析和头颅增强磁共振成像，诊断为LM。接受口服伏美替尼160mg每日治疗。伏美替尼治疗5天后，患者不再嗜睡，认知功能明显改善。诊断为LM后存活了6个月。伴LM的NSCLC患者通常症状严重，全身治疗、鞘内化疗和放疗的效果仍不理想。我们希望这一病例为EGFR突变伴LM的NSCLC患者的管理提供有价值的信息。本病例表明，伏美替尼是一种具有显著BBB穿透能力的第三代EGFR TKI，在控制LM和快速缓解颅内症状方面显示出前景。应进一步研究合适的剂量和毒性管理。
研究背景
肺癌是全球第二常见的恶性肿瘤，也是全球死亡率最高的恶性肿瘤。在各种亚型中，腺癌是最常见的。值得注意的是，表皮生长因子受体（EGFR）基因突变是最常见的驱动突变，约10%的高加索和30%-40%的东亚患者检测到EGFR激活突变。对于EGFR突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，第一代和第二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已获批作为一线治疗。然而，在获益于这些EGFR TKI的患者中，大多数会发生EGFR T790M突变，获得性耐药不可避免。中枢神经系统（CNS）是常见的转移部位，包括脑转移（BM）和软脑膜转移（LM），CNS转移的原因之一是第一代和第二代TKI的血脑屏障（BBB）穿透能力有限。LM在所有患者中的发生率为3.8%，在EGFR突变NSCLC患者中可高达10%。在TKI和免疫疗法出现之前，LM的治疗，包括鞘内化疗（ITC），全脑放疗（WBRT）和全身化疗，显示出有限的总生存期（OS）改善。LM相对罕见且预后不良，不治疗OS仅为4-6周，一部分患者治疗后生存期延长至4-6个月。近年来，奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼等第三代TKI获批，这些药物靶向EGFR激活突变和T790M突变，且BBB穿透能力改善，为伴LM的NSCLC提供了有希望的治疗选择。然而，尽管现在CNS转移受到更多关注，但大多数对照临床试验排除LM患者，因为其预后不佳，体能状态较差。另外，尽管近年来LM发生率有所增加，但LM是NSCLC的一种罕见并发症，患者数量仍然有限，对随机临床试验的实施造成了重大挑战。此外，先前的研究表明，原发肿瘤和颅内转移灶存在显著的分子特征差异。因此，对于临床医生来说，为LM患者提供个体化治疗仍然是一项极具挑战性的任务。
伏美替尼在中国研发，是一种新设计的第三代EGFR TKI，具有基于三氟乙氧基吡啶的分子结构。伏美替尼治疗伴LM的NSCLC的疗效尚不清楚。本文描述了一例发生LM，接受高剂量伏美替尼治疗的NSCLC患者，旨在为伴LM的NSCLC患者的管理提供信息和宝贵经验。
病 例
2020年6月，一例48岁中国男性，有长期吸烟史，诊断为IIB期肺癌（图1）。术前胸部计算机断层扫描（CT）显示左肺上叶存在一个25mm×20mm的肿块，手术评估认为可切除（图2A）。随后，接受了胸腔镜辅助根治性肺叶切除术和淋巴结清扫术。病理检查显示腺癌，Napsin A、TTF-1、P53/ target=_blank class=infotextkey>P53和CK7染色阳性，p63、CK5/6和Ki-67染色阴性（30%）。支气管旁淋巴结（2/4）CK5/6和P63染色阴性。观察到胸膜浸润和血管癌栓（pT2aN1M0IIB期，AJCC第8版）（图2B）。患者拒绝术后化疗和放疗。使用二代测序（NGS）分析手术标本以识别可靶向突变，发现EGFR外显子19突变，未检测到其他基因突变。
图1. 诊疗过程
图2. 检查结果
随后，患者接受第一代TKI吉非替尼（口服250mg/日）辅助靶向治疗，持续15个月，在此期间未见复发。然而，由于转氨酶升高（2 级，不良事件通用术语标准）、消化不良（2 级）和皮疹（2 级），患者在未经医疗允许的情况下暂时停药。2021年11月，患者经历快速疾病进展，东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态（PS）为3。表现出一系列症状，包括恶心、呕吐、头晕、嗜睡、麻木以及无法准确回答问题。头颅增强磁共振成像（MRI）检查显示轻度脑积水和脑膜轻微肿胀，无实质转移（图3）。全面检查后未发现颅外复发。使用外周血进行第二轮NGS，显示EGFR外显子19突变，未观察到获得性T790M，KRA，ALK，ROS1，RET或MET突变。通过腰椎穿刺获得的脑脊液（CSF）细胞学结果显示腺癌细胞（图2E）。伏美替尼是一种新型的第三代EGFR TKI，可靶向EGFR敏感突变和T790M突变，同时保留野生型EGFR。研究表明，伏美替尼治疗EGFR突变NSCLC CNS转移比吉非替尼更有效。于是，使用高剂量伏美替尼（160mg/日）。甘露醇用于缓解脑水肿。值得注意的是，伏美替尼治疗5天内，因嗜睡入院的患者体能状态和认知功能明显改善。
图3. 不同临床时间点的CT和MRI
出院后，患者继续口服伏美替尼160mg每日治疗。2022年1月，伏美替尼治疗2个月后，患者出现咳嗽、咳痰和呼吸困难的症状，进行影像学检查。胸部检查显示左上叶肺门区有一个新的3.3cm肿块，伴有右肺门和纵隔淋巴结肿大（图3）。电子纤维支气管镜检查显示左上叶支气管完全阻塞，肿瘤从管腔口突出（图2D）。尝试活检，但具有挑战性，病理结果不确定。再次活检相当困难。正电子发射断层扫描/CT（PET/CT）显示左肺门手术区、左胸廓入口、纵隔主动脉弓、右下气管旁淋巴结、隆突淋巴结和右肺门淋巴结氟代脱氧葡萄糖代谢异常增高（图2C）。虽然没有明确的病理诊断，但结合CT、PET/CT和支气管镜检查结果，怀疑肺部肿瘤复发。患者接受了调强放疗，总剂量为30 Gy，3 Gy/次，2周完成，联合伏美替尼160mg每日。2022年2月，伏美替尼和放疗3个月后，颅内和肺部病灶均评估为疾病稳定（SD）（图3）。观察到的主要不良事件是转氨酶升高（2级）和恶心（2级）。2022年4月，伏美替尼治疗5个月后，因左肺脓肿伴发热、咳嗽、呼吸困难和意识丧失住院。进行了2周的抗感染治疗。1个月后，即2022年5月，患者死于严重感染。伏美替尼使患者的OS延长了6个月。
讨 论
LM主要通过脑脊液细胞学诊断，在头颅MRI中也表现出特殊的影像学特征，主要或仅表现为颅神经受累。伴LM的NSCLC通常表现出严重症状，最常见的是头痛、恶心和呕吐。LM与预后较差相关，通常比BM短。全身治疗、ITC和放疗的效果并不令人满意。全身化疗对伴LM的NSCLC患者有明显的治愈疗效，是生存的独立预测指标。在ITC的情况下，对NSCLC患者显示出特定的疗效。一项汇总分析纳入了四项前瞻性研究和五项回顾性研究，评估了552例接受多种治疗（ITC、WBRT、EGFR TKI、全身化疗和支持治疗）的患者和37例仅接受ITC的患者。该分析显示，与接受多种治疗的患者（3.0-5.0个月）相比，仅接受ITC的患者（6.0个月）中位OS更长。然而，鉴于ITC治疗的异质性和混杂因素，需要进一步研究来确定ITC的疗效。另一方面，WBRT对伴LM的NSCLC患者的疗效有限。一项回顾性研究分析了51例伴LM的NSCLC患者，发现WBRT组和非WBRT组在颅内客观缓解率（ORR）（15.4% vs 16%，p = 0.952）和疾病控制率（34.7% vs 28%，p = 0.611）方面无显著差异。接受WBRT治疗的患者的生存率也没有显著改善。另一项研究得出了同样的结论，WBRT并不赋予生存优势。在临床实践中，WBRT通常用于姑息性缓解，例如用于治疗引起脑积水的梗阻性病变。在一项II期临床试验中，WBRT与ITC联合用于伴有LM的实体瘤患者，NSCLC患者的中位OS仅为6.7个月。此外，很多患者（身体状况较弱的患者）可能无法耐受常规化疗和放疗，因此需要对LM患者采取个体化的治疗策略。既往研究报告，良好的ECOG PS 是重要的预后因素。一项研究显示，在接受ITC联合或不联合全身治疗（包括细胞毒性化疗和EGFR TKIs）的LM患者中，ECOG PS为3-4的患者的中位OS仅为0.7个月，显著短于ECOG PS为1-2的患者的5.5个月（p < 0.001）。较差的PS会显著影响治疗方案的疗效，限制患者的治疗选择。
基于BLOOM临床试验数据，NCCN指南推荐EGFR激活突变、CNS或软脑膜疾病进展的患者使用奥希替尼（无论T790M状态如何）。我们总结了最近第三代TKI用于伴LM的NSCLC患者的临床试验（表1）。在先前的AURA项目研究（AURA扩展，AURA2，AURA17和AURA3）中，22例先前TKI治疗后疾病进展、获得性T790M耐药突变的LM患者接受了80mg奥希替尼治疗。该数据集的回顾性分析显示LM ORR为55%，中位无进展生存期（PFS）为11.1个月，OS为18.8个月。在I期BLOOM研究中，41例细胞学确诊的LM患者接受了160mg奥希替尼治疗。LM ORR为62%，PFS为8.6个月，OS为11.0个月。与80mg奥希替尼相比，160mg奥希替尼略微改善了LM ORR。研究结果表明，奥希替尼对LM疾病控制的效果可能有希望，但需要进一步的前瞻性临床试验来确认其在LM中的疗效并确定最佳剂量。伏美替尼是一种新设计的第三代EGFR TKI，具有基于三氟乙氧基吡啶的分子结构，在EGFR激活或T790M突变的NSCLC患者中显示出有希望的疗效。临床前研究表明，脑中药物相关活性物质浓度高于血浆，提示伏美替尼可能对CNS转移患者有效。III期FURLONG研究纳入了63例EGFR敏感突变阳性、无症状性CNS转移的初治患者，与吉非替尼相比，伏美替尼与更长的PFS [18.0 vs 12.4个月，风险比（HR）0.50，p=0.0028]、CNS PFS（20.8 vs 9.8个月，HR 0.40，p=0.0011）和CNS ORR（91% vs 65%，OR=6.82，p=0.0277）相关。一项II期剂量扩展研究招募了携带EGFR T790M突变的NSCLC患者，评估了伏美替尼作为二线或后线治疗的CNS疗效，显示出有希望的CNS ORR（80mg每日一次：60.0%；160mg每日一次：84.6%）和CNS PFS（80mg每日一次：9.7个月；160mg每日一次：19.3个月），提示在伴有CNS转移的NSCLC患者中，较高剂量的伏美替尼可能会带来更好的结局。然而，双倍剂量伏美替尼的疗效需要平衡基线特征的进一步验证。既往脑放疗可能会影响后续对靶向药物的反应。AURA3研究的放疗亚组分析显示，在既往接受过CNS放疗的患者中，奥希替尼的CNS ORR为64%，高于在未接受过放疗的患者中观察到的34%。与AURA3研究相比，AST2818研究包括较多的EGFR L858R突变患者（47.8% vs 38.8%）和较少的既往接受过CNS放疗患者（13% vs 28.8%）。数据显示，伏美替尼对颅内病变的疗效似乎并不逊于奥希替尼。此外，先前的病例提示，在伴有BM的NSCLC患者中，高剂量伏美替尼可以逆转奥希替尼耐药性。在本病例中，LM PFS达6个月，即使颅外病变进展，也观察到LM疾病控制，提示伏美替尼对LM的潜在持久疗效。
表1. 第三代TKI用于伴LM的NSCLC患者的临床试验
在本病例中，患者在肺根治性肺叶切除术后，接受吉非替尼辅助治疗15个月，结果仅颅内进展。先前的研究表明，吉非替尼的CNS穿透能力有限。临床前数据显示，吉非替尼在大脑中的分布程度低于奥希替尼。几项研究报告，颅内进展可能与TKI穿透BBB能力较差有关，导致药代动力学失败。本病例中，2020年6月，手术标本基因检测显示EGFR外显子19突变。颅内进展后，血浆样本仍然显示EGFR激活突变阳性，T790M突变阴性。据报道，CSF病变的T790M突变频率远低于胸部病变。因此，我们认为，最初的疾病进展可能是由于吉非替尼CNS穿透能力较差，导致颅内病变快速发展。
发生LM后，患者ECOG PS为3，伴有嗜睡和高颅内负荷。鉴于T790M阴性患者预后不良，全身化疗和ITC不是患者的合适选择。近年来，TKI显示出对致癌驱动突变患者生存广泛的益处。考虑到先前的研究表明，高剂量伏美替尼可能更好，能将更高剂量递送到CNS，我们创新地使用高剂量伏美替尼，以更好地控制颅内病变，迅速缓解神经系统症状。5天后，神经系统症状完全消失，患者恢复了自理能力。最终，患者生存期延长了6个月，与常规治疗的效果相似。本病例提示，推荐第三代TKI用于颅内进展的NSCLC患者，尤其是第一代或第二代TKI后体能状态较差、对细胞毒性化疗耐受性有限的患者，无论T790M状态如何。鉴于伴LM的NSCLC患者预后不佳，应给予高剂量TKI来实现快速疾病控制。
本病例中，颅外病变对伏美替尼没有反应，而颅内病变得到较好的控制。进展疾病TKI耐药性的异质性值得进一步探讨。在接受第三代TKI治疗的患者中也观察到伏美替尼对颅外病变的疗效。先前的研究表明，NSCLC原发灶和转移灶之间错义突变的异质性较为常见。在接受伏美替尼治疗的CNS转移患者中，颅外病变的ORR为77%，高于奥希替尼的56%和阿美替尼的61.5%。一项NSCLC病例系列研究报告，TKI治疗无效的原因之一可能是肺腺癌与肺内转移灶的分子谱不一致。我们考虑了伏美替尼颅外耐药可能是由于T790M突变与其他亚克隆共存。EGFR C797S突变是第一代和第二代EGFR-TKI治疗进展患者常见的突变位点。最近的一项研究进一步表明，当C797S突变与T790突变呈顺式结构时（即在同一等位基因上），癌细胞对所有EGFR TKI（单独或联合）耐药。此外，几项回顾性研究发现，与T790M阴性患者相比，CSF T790M阳性的LM NSCLC患者具有更好的临床反应和更长的颅内PFS。在本病例中，我们观察到颅内和颅外病变对第三代TKI耐药情况的异质性，并讨论了其临床意义。目前LM NSCLC临床试验大多排除没有T790M突变的患者。对于没有获得性T790M突变的LM患者，在临床实践中密切监测TKI耐药非常重要。
本病例有几个局限。由于没有对原发灶进行再次活检，无法确定胸部病灶的分子谱，并且没有进行CSF基因检测，限制了对伏美替尼耐药异质性的进一步分析。由于血浆和CSF样本的基因检测结果存在差异，建议对CSF样本进行基因检测。LM患者进行CSF样本基因检测可改善诊断准确性和治疗监测。遗憾的是，本病例中，我们无法对患者CSF进行基因检测，因为没有为NGS保留足够的CSF，如果进行基因检测，需要第二次腰椎穿刺，另一种选择是使用外周血作为替代。患者拒绝了第二次腰椎穿刺，只能对外周血进行基因检测。
总之，伏美替尼是一种具有较强BBB穿透能力的第三代EGFR TKI，对控制LM和迅速缓解颅内症状可能有效。然而， 需要进一步研究来确定合适的剂量和毒性管理策略。
参考文献：
Chen T, Chen J, Liu D-s, Shu Y-l, Fu M-y, Gou H-j, Lei K-j and Jia Y-m (2023) Successful therapy using high-dose furmonertinib for non-small cell lung cancer with leptomeningeal metastasis: a case report and literature review. Front. Oncol. 13:1233198. doi: 10.3389/fonc.2023.1233198
